La zona núcleo o intangible denominada Parque Nacional del Manu, establecido el 29 de mayo de 1973, con una superficie de 15 328 Km2. Es la de mayor extensión, tiene como fin exclusivo la protección de los recursos biológicos y de las poblaciones indígenas que habitan en la región desde hace miles de años.

 Entre los grupos étnicos tenemos a los Machiguenga, Amahuaca, Yine, Amarakaeri, Huachipaire, Mashco-Piros y Nahua, entre otros, muchos de los cuales permanecen voluntariamente aislados del mundo exterior.

 En la Zona Intangible no están permitidas las actividades turísticas, sólo las de investigación, que se llevan a cabo desde la Estación Biológica de Cocha Cashu.

Durante los últimos 25 años se han realizado proyectos de investigación de flora y fauna a cargo de científicos peruanos y extranjeros.